Se cree que los Niquiranos fueron los primeros pobladores de las tierras de Masaya y se tiene constancia de los asentamientos de poblaciones como Nindirí, Niquinohomo o Monimbó anteriores a la conquista española. Uno de los barrios principales de la ciudad es el de Monimbó (en español quiere decir "cerca del agua") y está situado muy próximo a la laguna. También grupos chorotegas habitaron estas tierras. Hay constancia documental que en el siglo VI, en Monimbó había una población de 250 tributarias.

Pedrarias Dávila inicia la conquista de estas tierras en 1524 y crea las primeras encomiendas. Al estar Masaya ubicada en el camino principal entre Granada y León (entonces León el Viejo) y formar parte del camino de Panamá se convirtió en un lugar de descanso muy apropiado. Esto unido a su agradable clima y fértil suelo atrajo a muchas personas a asentarse en la ciudad, dando lugar de esta forma al nacimiento de la Masaya colonial.

El 24 de marzo de 1819 el rey de España Fernando VII otorgó el título de "Muy Noble y Leal Villa Fiel de San Fernando de Masaya" que se puede leer en el escudo de la ciudad desde entonces. El 2 de septiembre de 1839 se declaró a Masaya ciudad. En su escudo, además de la leyenda indicada hay otra que dice "Viva el corazón de María".

De los diferentes asentamientos indígenas únicamente Monimbó ha conservado la identidad étnica a través del tiempo.